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    • 专利摘要:

    公开号:WO1984003091A1
    申请号:PCT/JP1984/000014
    申请日:1984-01-20
    公开日:1984-08-16
    发明作者:Tetsuya Tahara；Toru Nakao；Hiroshi Mikashima；Hiroshi Yasuda
    申请人:Yoshitomi Pharmaceutical；
    IPC主号:C07D231-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] ジヒ ド ロ べンゾフ ラ ン誘導体
    [0003] 技術分野および発明の開示
    [0004] 本発明は、 新規かつ医薬として有用な、 一般式
    [0005]
    [0006] (式中、 R 1 は水素、 低級アルキル、 ノヽロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコ キシを、 R 2 は水素、 低級アルキルを示す。 ） で表わされるジヒ ドロべンゾフラ ン誘導体およびそれらの酸付 加塩に関する。
    [0007] 上記式中、 低級アルキルとはメ チル、 ェチル、 ブロビル、 ィ ソプロビル、 ブチルなどを、 低級アルコキシとはメ トキシ、 ェ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシなどを、 ノヽロ ゲンとは塩素、 臭素、 弗素などを示す。
    [0008] 一般式 （ I ) の本発明化合物は、 たとえば、 以下に示す方法 により製造することができる。 - 方法 1
    [0009] 一 H3t Vi
    [0010]
    [0011] (式中、 Xはハロゲン （塩素、 臭素など） を示し、 R R 2 は前記と同義である。 ） で表わされる化合物と、 ィ ミ ダゾールとを反応させる方法。
    [0012] この反応は、 大過剰のィ ミ ダゾール、 あるいは適当な晚酸剤 の存在下に、 適当な溶媒中、 加熱することにより行われる。 臊 酸剤としては、 炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム、 重炭酸ナ ト リ ゥム、 ト リ ェチルァ ミ ン、 ビリ ジ ンなどであり 、 溶媒としては、 トゾレエ ン、 N , N— ジメ チノレホゾレムア ミ ド、 エタノ ーノレ、 イ ソ プロパノ ールなどである。 たとえば、 トルエンとの! , N—ジメ チルホルムアミ ド混合溶媒中、 大過剰のィ ミ ダゾールを用いて、 加熱還流すると、 反応は好適に進行する。
    [0013] 2
    [0014] 一般式 （ I ) において R 2 が低級アルキルである化合物を、 塩酸、 臭化水素酸などの酸、 あるいは水酸化ナ ト リ ウム、 水酸 化力リゥムなどの塩基の存在下に加水分解することにより、 一 般式 （ I ) においで！？ 2 が水素である化合物を製造する方法。 方法 3
    [0015] 一般式 （ I ) において 2 が水素である化合物を、 硫酸、 塩 化水素などの酸触媒の存在下に低級アル力ノ ールと反応させる ことにより、 一般式 （ I ) において R 2 が低級アルキルである 化合物 ^製造する方法。
    [0016] 方法 4
    [0017] 一般式 （ I ) において R 1 が低級アルコキシである化合物を、 臭化水素酸などの酸を用いて加水分！？することにより、 一般式 ( I ) において R 1 がヒ ドロキシで R 2 が水素である化合物を 製造する方法。
    [0018] かく して得られる一般式 （ I ) の化合物は、 塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 クニ ン酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマール酸塩など の製薬上許容される酸付加塩とすることができる。
    [0019] 本発明の化合物は、 選択的な ト ロ ンボキサン A 2 合成酵素阻 害作用、 血小板凝集抑制作用などの薬理作用を有することから、 心筋梗塞、 狭心症、 血栓症などの予防または治療剤として有用
    [0020] である。
    [0021] 本発明の化合物は医薬として用いる場合、 それ自身または薬 理上許容される適宜の担体、 賦形剤、 希釈剤などと混合し、 粉 末、 顆粒、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤などの形態で経口的また は非経口的に投与するこ とができる。 投与量は対象疾患、 症伏 によつて変動し得るが、 人間の体重 1 K g当たり、 0. 1 〜 1 0 0 ta g /日の範囲が好ましい。
    [0022] 以下に実施例をあげて本発明をさらに詳細に述べるが、 本発 明は何らこれらに限定されるものではない。
    [0023] 実施例 1
    [0024] 2 —ブロモメ チルー 2 , 3 ージヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —力 ノレボン酸メ チルエステル 5· 4 g とイ ミ ダゾール 5 gを、 N , N ージメ チルホルムア ミ ド 2 0 m 1と トゾレエ ン 1 0 0 m 1より なる混 - 合溶媒中に加え、 一夜加熱還流する。 冷後水を加え、 酢酸ェチ
    [0025] ルで抽出する。 水洗、 炭酸力 リ ゥムで朕水乾燥し、 減圧下に濃
    [0026] 縮する。 残留油状物に 3 0 %塩酸—イ ソプロパノ ール溶液を加
    [0027] え塩酸塩とする。 圻出する結晶を濾取し、 ァセ ト ン—メ タノ ー
    [0028] ル混合溶媒から再結晶すると、 2 , 3 - ジヒ ドロ— 2 — ( 1 - ィ ミ ダゾリル） メ チルー 7 —力ルボン酸メ チルエステル ' 塩酸
    [0029] 塩 2. 3 gが得られる。 融点 1 7 7 〜 1 8 0 で
    [0030] OMPI WIPO 実施例 2
    [0031] 2 —ブロモメ チ レー 2 , .3 — ジヒ ドロ ー 7 —メ ト キシベンゾ フ ラ ンー 5 —力ルボン酸ェチルエステルとィ ミダゾールを用い、 実施例 1 と同様に反応 · 後処理する。 生成する塩酸塩をィ ソプ πバノ一ル―ィ ソプロビルエーテル混合溶媒から再結晶すると、 2 , 3 — ジヒ ドロ ー 2 — （ 1 一イ ミダゾリノレ） メ チルー 7 -メ トキ.シベンゾフ ラ ンー 5 —力ルボン酸ェチルエステル · 塩酸塩 が得られる。 融点 1 9 4〜 ： L 9 6 で
    [0032] 実施例 3
    [0033] 実施伊 J 2で得られる 2 , 3 —ジヒ ドロ— 2 — （ 1 一イ ミダゾ リ レ） メ チルー 7 —メ トキシベンゾフ ラ ン一 5 —力ルボン酸ェ チルエステル ·塩酸塩 1 0 gを濃塩酸 1 5 0 ml中に加え、 4時 間加熱還流する。 反応液を減圧下に溪縮後、 放置して得た結晶 を據取し、 約 6 0 %エタノ ールから再結晶すると無色針伏晶と して、 2 , 3 —ジヒ ドロ — 2 — （ 1 一イ ミダゾリ ル） メ チルー 7 —メ トキシベンゾフ ラ ン一 5 —力ルボン酸 *塩酸塩 . 1ノ 2 水和物 3. 0 gが得られる。 融点 2 6 3 〜 2 6 4で （分鞣） 実施例 4
    [0034] 2 , 3 —ジヒ ド ώ— 2 — （ 1 一イ ミダゾリ ル） メ チルー 7 — メ トキシベンゾフラ ンー 5 —力ルボン酸ェチルエステル . 塩酸 塩 2. 5 gを 4 7 %臭化水素酸 3 0 m l中に加え、 3時間加熱還流 する。 冷後、 希水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を用いて P H = 4に調製 し、 放置する。 生じた結晶を濾取し、 3 0 %塩酸一イ ソプロバ ノ ール溶液を用いて塩酸塩とする。 約 7 9 %エタノ ールから再 結晶する と、 2 , 3 —ジヒ ドロ ー 7 — ヒ ドロキシー 2 — ( 1 - ィ ミ ダゾリ ル） メ チルベ ンゾフ ラ ン— 5 —カルボン酸 ' 塩酸塩 0. 7 gが得られる。 融点 2 6 0 〜 2 6 2 で （分解）
    [0035] 実施例 5
    [0036] 2 —ブロモメ チノレ一 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾフ ラ ン一 5 —力 ルボン酸ェチルエステルとィ ミ ダブールとを用い、 実施例 1 と 同様に反応 ' 後処理し、 2 , 3 —ジヒ ドロ— 2 — ( 1 —イ ミ ダ ゾ，） ル） メ チノレベンゾフ ラ ンー 5 —力ゾレボ ン酸ェチゾレエステノレ • 塩酸塩が得られる。 融点 1 4 4 〜 1 4 7 で
    [0037] 実施例 6
    [0038] 2， 3 —ジヒ ドロ ー 2 — ( 1 —イ ミ ダゾリ ル） メ チルベンゾ フ ラ ン一 5 —カルボン酸ェチルエステル · 塩酸塩 5. 0 gをエタ ノ ール 5 0 mlに加え、 更に 1 0 %水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 0 mlを加えて水浴上 3 0分間加熱する。 反応液を減圧下に濃縮し、 希塩酸を用いて PH - 4に調製し、 放置する。 生じた結晶を濾取 し、 3 0 %塩酸-ィ ソプロバノ ール溶液を用いて塩酸塩とする。
    [0039] 8 0 %エタ ノ ールから再結晶すると、 2 , 3 — ジヒ ドロー 2 — ( 1 ーィ ミ ダゾリ ル） メ チルベンゾフ ラ ン一 5 —力ゾレボン酸 · 塩酸塩 · 3ノ 2水和物 2. 2 gが得られる。 融点 2 7 4 〜 2 7 7
    [0040] •C (分解）
    [0041] 同様な方法を用いて以下の化合物が製造される。
    [0042] 実施例 7
    [0043] 7 —ク ロ ロ ー 2 , 3 —ジヒ ドロ 一 2 — ( 1 —イ ミダゾリ ル） メ チルべンゾフ ラ ン一 5 —力ルボン酸 · 塩酸塩 · 1水和物、 融 点 2 7 8 〜 2 8 0 で （分解）
    [0044] 実施例 8 2 , 3 —ジ ヒ ドロ 一 2 — （ 1 一イ ミダゾリ ル） メ チルー 7 —
    [0045] メ チルベンゾフ ラ ン一 5 —力ノレボン酸
    [0046] 実施例 9
    [0047] 7—エ トキシー 2 , 3 — ジヒ ドロ ー 2 — ( 1 -イ ミ ダゾリ ル） メ チルベンゾフ ラ ンー 5 —カノレポン酸
    [0048] 本癸明は上述の明細書およびそれに包舍される実施例で充分 に説明されてい.るが、 本発明の精神と範囲に反することなく種 種に変更、 修飾することができるものである。
    [0049] Ο ΡΙ
    权利要求:
    Claims 請求の範囲
    1 . 一般式
    (式中、 ； R 1 は水素、 低級アルキル、 ハロゲン、 ヒ ドロキシ、 低級アルコ キシを、 R 2 は水素、 低級アルキルを示す。 ）
    で表わされるジヒ ドロべンゾフ ラ ン誘導体およびその酸付加塩,
    2 . 2 , 3 —ジヒ ドロ — 2 — ( 1 —イ ミ ダゾリ ル〉 メ チルベン
    ゾフ ラ ン一 5 —カルボン酸ェチルエステル · 塩酸塩である請求 の範囲第 1項記戴の化合物。
    3 . 2 , 3 — ジヒ ドロ ー 2 — ( 1 —イ ミ ダゾリ ル） メ チルベン ゾフ ラ ン一 5 -カルボン酸 · 塩酸塩 · 3 Z 2水和物である請求 の範囲第 1項記載の化合物。
    4 . 治療上有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物と製薬上
    許容される添加剤を舍んでなる医薬組成物。
    OMFI
    ipo
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    同族专利:
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    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1984-08-16| AK| Designated states|Designated state(s): US |
    1984-08-16| AL| Designated countries for regional patents|Designated state(s): BE DE FR GB SE |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
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